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 la flore intestinale et autisme ou le gut-brain link

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chantal 83
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MessageSujet: Re: la flore intestinale et autisme ou le gut-brain link   la flore intestinale et autisme ou le gut-brain link - Page 7 Icon_minitimeVen 24 Mai - 19:03



AUJOURD'HUI LE VENDREDI 24 MAI 2019





NEW:


https://www.medicalnewstoday.com/articles/324945.php


traduction:

https://translate.google.fr/translate?hl=fr&sl=en&tl=fr&u=https%3A%2F%2Fwww.medicalnewstoday.com%2Farticles%2F324945.php


Les chercheurs examinent le lien entre les bactéries intestinales et l'autisme
Publié Jeudi 11 avril 2019


Par Maria Cohut
Fait vérifié par Jasmin Collier

De nouvelles recherches se penchent sur le microbiome intestinal pour tenter de traiter certains des symptômes associés à l'autisme, mais cette enquête pose ses propres problèmes.
enfant jouant avec des briques
Une nouvelle recherche examine l’importance des bactéries intestinales dans l’autisme.
L' Institut national des troubles neurologiques et des accidents cérébrovasculaires explique que "les troubles du spectre du spectre humain (TSA) désignent un groupe de troubles complexes du développement neurologique caractérisés par des schémas comportementaux répétitifs et caractéristiques, ainsi que par des difficultés de communication et d'interaction sociales."


Ils soulignent également que les spécialistes utilisent le terme «spectre», l' autisme étant différent selon les individus.

La condition peut incorporer «un large éventail de symptômes, de compétences et de niveaux d’invalidité dans le fonctionnement».

La plupart des personnes atteintes d'autisme reçoivent le diagnostic pendant leur enfance et, selon les Centres de contrôle et de prévention des maladies (CDC), environ 1 enfant sur 59 reçoit ce diagnostic.

Des études impliquant des participants adultes autistes et leurs parents suggèrent que les personnes du spectre peuvent parfois avoir une qualité de vie inférieure.

Cependant, les participants et leurs parents ont signalé divers facteurs qui contribuent à ces différences de qualité de vie.

Les adultes autistes ont déclaré que le plus grand impact sur leur bien-être était de vivre des situations stressantes et de subir des abus tels que l'intimidation.

Pendant ce temps, leurs parents se sont concentrés sur des facteurs tels que le niveau d'indépendance de leurs enfants au quotidien, ainsi que leur niveau de santé physique.

Les CDC notent que pour les personnes du spectre souffrant de problèmes tels que la dépression , les convulsions et le manque de concentration, il existe des médicaments disponibles qui pourraient aider.

Les personnes atteintes d'autisme peuvent également éprouver une sensibilité sensorielle à différents degrés de gravité, adopter des comportements répétitifs et communiquer différemment sur le plan interpersonnel.

Selon le CDC, les personnes qui souhaitent minimiser les effets de certaines de ces caractéristiques peuvent essayer différentes thérapies, notamment la parole, l’intégration sensorielle et l’ergothérapie.

L'autisme et le microbiome intestinal
La recherche a également révélé que les enfants autistes ont souvent des problèmes gastro-intestinaux chroniques beaucoup plus fréquemment que les enfants sans autisme.

Ceci a conduit les scientifiques de l'Arizona State University à Tempe à rechercher si une forme de thérapie relativement nouvelle - la thérapie de transfert du microbiote (MTT) - peut aider à résoudre les problèmes gastro-intestinaux chez les enfants autistes. En outre, ils voulaient voir si cette intervention pourrait affecter d'autres marqueurs de l'autisme.

La perte de diversité intestinale microbienne est-elle une menace pour la santé?
Pourquoi la diversité bactérienne dans l'intestin est-elle si importante pour la santé?
Lisez maintenant
Le MTT implique la collecte, le traitement et la congélation des matières fécales de personnes en bonne santé, puis leur administration - orale ou rectale - à la personne qui reçoit le traitement. Ainsi, les bactéries saines devraient rétablir un équilibre dans le microbiome intestinal de la personne souffrant de problèmes gastro-intestinaux.

Les chercheurs Rosa Krajmalnik-Brown et James Adams ont pour la première fois mené un essai clinique pour tester cette méthode il y a quelques années. Leurs résultats - publiés en 2017 dans la revue Microbiome - suggèrent que le MTT "semble être une approche prometteuse pour modifier l'intestin". microbiome et améliorer les symptômes [gastro-intestinaux] et comportementaux des TSA. "

M. Krajmalnik-Brown dit: "Les enfants atteints d'autisme manquent de bactéries bénéfiques importantes et ont moins d'options dans le menu bactérien des fonctions importantes que les bactéries fournissent. à l'intestin que développement typique des enfants ".


Cependant, l’essai clinique initial n’a examiné les effets du MTT que 8 semaines après le traitement. Les chercheurs ont maintenant mené une étude de suivi pour déterminer si le nouveau traitement serait aussi efficace 2 ans après son administration.

L'étude - dont les résultats paraissent maintenant dans la revue Nature - a concerné les mêmes 18 enfants autistes ayant participé au précédent essai clinique.

Les chercheurs ont reçu l'accord écrit des parents et des enfants avant d'inscrire ces derniers en tant que participants au nouvel essai.


Des chercheurs satisfaits des résultats des essais
Les chercheurs expliquent qu'au début de l'étude, la diversité bactérienne dans l'intestin des enfants autistes était plus faible que celle des enfants neurotypiques dotés d'un microbiote sain et équilibré.

Plus spécifiquement, deux brins bactériens bénéfiques - Bifidobacteria et Prevotella - manquaient dans le microbiote des enfants du spectre.

À la suite de l'intervention initiale au MTT, les enfants autistes ont connu une plus grande diversité bactérienne dans l'intestin, y compris une augmentation des niveaux de Bifidobacteria et de Prevotella . Dans le nouvel essai clinique, qui mesurait la diversité bactérienne dans les intestins deux ans après l'intervention, les enfants présentaient une diversité bactérienne encore plus grande et une présence constante de bactéries saines.

En ce qui concerne les effets sur la santé, les enfants ont constaté une diminution de 58% des symptômes liés aux problèmes gastro-intestinaux. En outre, les auteurs écrivent que les enfants participant à cette étude ont montré "une amélioration lente mais constante des principaux symptômes du TSA", avec une amélioration de 45% des mesures liées au langage, aux interactions sociales et au comportement.

Selon le Dr Thomas Borody, gastro-entérologue qui a mis au point le MTT, "Il s'agit d'une première découverte dans le monde selon laquelle, lorsque nous avons traité les bactéries intestinales de ces enfants au cours de notre essai clinique il y a 2 ans, leur microbiome a été réinitialisé. les résultats continuent à s'améliorer deux ans après les traitements initiaux. "

"Je," ajoute le Dr Borody, "je dirais que c'est l'amélioration la plus importante dans une cohorte que n'importe qui a obtenue pour les symptômes de l'autisme."

Questions à examiner
Malgré son succès, la recherche présente des limites et des questions éthiques. Comme les auteurs de l'étude l'admettent eux-mêmes, les résultats sont basés sur un très petit essai clinique avec seulement 18 participants. Des recherches supplémentaires sont donc nécessaires pour reproduire les résultats.

"Les Drs Krajmalnik-Brown, Kang et moi-même sommes enthousiasmés par les résultats, mais nous tenons à avertir le public qu'il est nécessaire d'essais cliniques plus importants pour que ce traitement devienne un traitement approuvé par la FDA", note Adams.

De plus, bien que l’essai clinique ait été parrainé par l’Université d’État d’Arizona, certains auteurs déclarent avoir reçu des subventions de recherche du groupe Finch Therapeutics, une société privée qui investit dans des essais cliniques axés sur le développement de thérapies microbiennes.

Outre ces problèmes liés à la recherche, des problèmes éthiques sont également présents - le plus important étant de savoir si les aspects comportementaux des TSA sont des "symptômes" ou une caractéristique naturelle de la neurodiversité.

De nombreux membres de la communauté autiste plaideraient pour cette dernière. Comme l'indique le Réseau de défense des droits autistes, en ce qui concerne leur position concernant le traitement clinique et les soins médicaux dans l'autisme:

" Les disparités en matière de soins de santé doivent être corrigées et les traitements bénéfiques plus largement disponibles; cependant, l'utilisation de traitements non prouvés scientifiquement et ceux qui se concentrent sur la normalisation plutôt que d'enseigner des compétences utiles devrait être découragée."

À l’avenir, les chercheurs devront avant tout évaluer les besoins de la communauté autiste et concevoir des études qui répondent à ces besoins et préoccupations.











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MessageSujet: Re: la flore intestinale et autisme ou le gut-brain link   la flore intestinale et autisme ou le gut-brain link - Page 7 Icon_minitimeVen 24 Mai - 20:02

TRES INTERESSANT:


https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00247/full


traduction:


https://translate.google.fr/translate?hl=fr&sl=en&tl=fr&u=https%3A%2F%2Fwww.frontiersin.org%2Farticles%2F10.3389%2Ffendo.2019.00247%2Ffull


L'axe intestinal-cerveau-cerveau dans les troubles du spectre autistique; Focus sur les acides aminés




Joris HJ van Sadelhoff 1,2 ,  Paula Perez Pardo 1 ,  Jiangbo Wu 3 ,  Johan Garssen 1,2 ,  Jeroen van Bergenhenegouwen 1,2 ,  Astrid Hogenkamp 1 ,  Anita Hartog 1,2 et  Aletta D. Kraneveld 1,4 *
1 Division de pharmacologie, Institut des sciences pharmaceutiques d'Utrecht, Faculté des sciences, Université d'Utrecht, Utrecht, Pays-Bas
2 Danone Nutricia Research, Utrecht, Pays-Bas
3 Laboratoire de neuroimmunologie, Département de recherche sur les symptômes, Centre de lutte contre le cancer MD Anderson de l'Université du Texas, Houston, TX, États-Unis.
4 Pharmacologie vétérinaire, Institut pour les études d'évaluation des risques, Faculté des sciences vétérinaires, Université d'Utrecht, Utrecht, Pays-Bas

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont une gamme de conditions neurodéveloppementales qui affectent la communication et le comportement social. Outre les déficits sociaux, une inflammation systémique, des problèmes liés au système immunitaire gastro-intestinal et des modifications de la composition du microbiote intestinal sont caractéristiques des personnes atteintes de TSA. Les modèles animaux ont montré que ces caractéristiques peuvent induire un comportement associé aux TSA, suggérant une relation intime entre le microbiote, les intestins, le système immunitaire et le cerveau des TSA. Plusieurs facteurs peuvent contribuer au développement des TSA, mais des mutations conduisant à une activation accrue de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) sont fréquemment rapportées. L'hyperactivation de mTOR conduit à des déficits de la communication entre les neurones du cerveau et à des déficiences immunitaires. Par conséquent, mTOR pourrait être un facteur critique reliant l'axe intestin-cerveau-immunitaire dans les TSA. Il a été démontré que l’inhibition pharmacologique de mTOR améliore le comportement et les fonctions immunitaires associés aux TSA. Toutefois, son utilisation clinique est limitée en raison de réactions indésirables graves. Fait intéressant, des études ont montré que l'activation de mTOR peut également être modifiée par des stimuli nutritionnels, en particulier par des acides aminés. De plus, il a été démontré que des acides aminés spécifiques inhibent l'inflammation, améliorent la fonction de barrière intestinale et modifient la composition du microbiote. Dans cette revue, nous discuterons de l'axe intestinal-cerveau-immunitaire dans les TSA et explorerons le potentiel des acides aminés en tant qu'option de traitement des TSA, via une modification de l'activité de mTOR, du système immunitaire ou de la composition du microbiote intestinal.

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L'axe gut-cerveau dans le trouble du spectre autistique
Les troubles du spectre autistique (TSA) sont un spectre de troubles neurologiques qui se manifestent dès la petite enfance et durent toute la vie. Ce spectre de troubles se caractérise par différents niveaux de déficits de comportement social et de communication, ainsi que de comportements stéréotypés ( 1 ). Les estimations de la prévalence des TSA varient considérablement d'une étude à l'autre, en grande partie à cause des différences de critères de diagnostic, de l'âge et du sexe des enfants examinés, ainsi que de la situation géographique ( 2 ). Les méta-analyses comprenant des études dans différentes zones géographiques indiquent une incidence globale de TSA comprise entre 0,6 et 0,7% ( 3 , 4 ). Au cours des dernières décennies, la prévalence mondiale rapportée a nettement augmenté ( 4 , 5 ). Des études suggèrent qu'une partie de cette augmentation est imputable aux changements de critères de diagnostic, à une sensibilisation accrue et à la capacité de diagnostiquer à un plus jeune âge ( 3 , 6 ). Cependant, ces changements ne suffisent pas à eux seuls à expliquer l’augmentation de la prévalence des TSA. D'autres facteurs, notamment les facteurs environnementaux prénatal, natal et postnatal, tels que le régime alimentaire, le microbiote intestinal et les déclencheurs immunologiques sont également susceptibles de contribuer à cette augmentation ( 7 - 9 ).

Outre les déficits comportementaux, les personnes autistes présentent souvent une inflammation systémique bénigne et des troubles gastro-intestinaux ( 10 , 11 ). Bien que les données épidémiologiques actuelles soient limitées, une méta-analyse récente confirme que les enfants atteints de TSA présentent quatre fois plus de symptômes gastro-intestinaux que les groupes témoins et que ces derniers peuvent identifier un sous-groupe d'enfants TSA ( 12 ). De plus, de nombreuses études ont montré un lien entre les troubles immunitaires et les TSA ( 11 , 13 , 14 ). Bien que la recherche sur la relation entre les perturbations immunitaires et les TSA en soit encore à ses débuts, des études suggèrent que de nombreux aspects du système immunitaire sont impliqués ( 15 - 17 ). Par exemple, les TSA ont été associés à une activation dérégulée de la microglie et de l'astroglie (les cellules «semblables au cerveau» du cerveau) ( 18 , 19 ), à une auto-immunité ( 20 ), à une activation accrue des cellules T ( 21 ), à un fonctionnement immunitaire inné dérégulé. ( 11 ) et des mutations dans les gènes contrôlant le fonctionnement des cellules immunitaires ( 11 , 22 , 23 ). Les fonctions immunitaires dérégulées chez les personnes atteintes de TSA se traduisent par des taux anormaux de cytokines dans leurs fluides corporels. Plus spécifiquement, il a été démontré que les taux de cytokines dérivées de cellules T (Th2) auxiliaires de type 2 pro-inflammatoires et associées à une allergie (TNFa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-Cool sont régulés à la hausse dans soit le liquide céphalorachidien, le plasma ou le sérum de personnes atteintes de TSA ( 21 ), alors que les taux de cytokines régulatrices IL-10 et TGF-β sont régulés négativement ( 24 - 26 ). Plusieurs études ont étudié la relation entre les niveaux de cytokines aberrantes et l'autisme. Un exemple est une étude réalisée par Hashim et al. ( 27 ). Ici, il a été montré que les taux sériques de TGF-β étaient négativement corrélés à la gravité des symptômes autistiques. Une corrélation négative similaire a été trouvée entre la sévérité de l'autisme et la fréquence des cellules T régulatrices dans le sang, qui semble être plus faible chez les individus autistes ( 28 ). Le TGF-β jouant un rôle critique dans le développement des cellules Treg ( 29 ), il pourrait exister une relation de cause à effet entre les taux inférieurs de TGF-β, les niveaux inférieurs de Treg et la sévérité de l'autisme. Outre son rôle dans le développement des cellules Treg, le TGF-β joue également un rôle important dans le développement du cerveau ( 30 , 31 ). Plus spécifiquement, le TGF-β régule la survie et la différenciation des neurones et dirige la croissance des synapses, comme observé dans divers modèles d'invertébrés ( 30 , 31 ). Par conséquent, un manque de TGF-β pourrait contribuer au fonctionnement cérébral dérégulé, ce qui constituerait un autre mécanisme par lequel les taux de TGF-β aberrants pourraient être impliqués dans le développement de phénotypes autistiques observéschez des patients autistes. La présence d'une relation entre les niveaux anormaux de cytokines chez les individus autistes et la sévérité de l'autisme est également corroborée par deux grandes études menées chez des enfants atteints de TSA ( 32 , 33 ). Dans ces études, il a été démontré que l’augmentation d’un large éventail de cytokines, y compris les cytokines et les chimiokines dérivées de cellules pro-inflammatoires, Th2 ainsi que de type 1 auxiliaire T (Th1), est corrélée au comportement aberrant (autiste) et à un développement altéré ( 32 , 33 ).

Les mécanismes exacts sous-tendant la production accrue de cytokines pro-inflammatoires et de cytokines Th2 associées à une allergie chez les individus autistes doivent encore être élucidés. Cependant, une explication potentielle de ces résultats pourrait être recherchée dans l'observation que l'allergie, en particulier l'allergie alimentaire, et l'œsophagite à éosinophiles sont souvent rapportées chez les patients atteints de TSA ( 34 , 35 ). Une maladie allergique d'origine alimentaire est une réaction immunitaire défavorable pouvant survenir lors de l'exposition à des composants alimentaires spécifiques, en particulier des protéines ( 36 ). Classiquement, l’allergie alimentaire est considérée comme une hypersensibilité de type 1, c’est-à-dire une réponse immunitaire à médiation IgE aux protéines alimentaires inoffensives ( Figure 1 ).


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L'axe immuno-cérébral des TSA axé sur l'allergie alimentaire

D'après les rapports des parents, il a été démontré que les allergies alimentaires sont plus fréquentes chez les personnes autistes que dans la population en général ( 39 - 41 ). Cette apparition différentielle d'allergies alimentaires pourrait être encore plus évidente que ce qui a été rapporté, dans la mesure où une altération de la communication chez les personnes autistes pourrait conduire à des sous-diagnostics ( 39 ). Plusieurs études ont étudié la relation entre les allergies alimentaires et les TSA. Par exemple, il a été rapporté que les enfants autistes présentaient des taux sériques d'IgA, d'IgG et d'IgM spécifiques des protéines de lait de vache plus élevés que ceux des témoins sains ( 42 , 43 ). Fait intéressant, Lucarelli et al. ont montré que les enfants autistes au régime sans lait de vache présentaient une amélioration des symptômes comportementaux ( 43 ). À l'inverse, les personnes autistes confrontées à un problème de lait de vache éprouvant ont entraîné une augmentation des comportements caractéristiques associés aux TSA, ce qui a mis en évidence une relation entre les réactions allergiques aux aliments et le comportement ( 43 ). Les études précliniques fournissent une preuve supplémentaire de l'existence d'une relation entre les allergies alimentaires et les TSA, car les souris présentant une allergie au lait de vache présentent un comportement de type autiste, tel qu'une réduction des interactions sociales, une augmentation du comportement répétitif, une mémoire spatiale altérée et un comportement d'exploration réduit ( 44 ). Les changements de comportement des souris CMA ont été associés à une activation neuronale accrue dans le cortex préfrontal (PFC). De même, les patients atteints de TSA montrent une activation neuronale accrue dans le PFC en réponse à des tâches impliquant une reconnaissance faciale ( 45 ) et une attention soutenue ( 46 ). De plus, l'activation du système dopaminergique dans le PFC des souris CMA était réduite par rapport aux souris non allergiques ( 44 ). Il est intéressant de noter que dans les modèles de souris atteints de TSA ainsi que chez les patients atteints de TSA, on observe également une atténuation du système dopaminergique dans le PFC ( 47 - 49 ). Pris ensemble, on peut émettre l'hypothèse que les réponses allergiques intestinales pourraient affecter les circuits cérébraux impliqués dans le comportement social des patients atteints de TSA souffrant d'allergies alimentaires.

Diverses études ont examiné le mécanisme sous-jacent de la relation apparente entre l'induction d'une allergie alimentaire et le comportement autistique. Comme décrit précédemment, les individus atteints de TSA sont associés à un profil de cytokine pro-inflammatoire dans divers fluides corporels et à un déséquilibre des cellules Th2 et Treg, qui sont également des caractéristiques communes chez les personnes allergiques ( 21 , 27 , 32 ). Outre les différences impliquant les cellules T, les TSA sont également associés à des déviations impliquant l'activation des mastocytes, cellules qui, lors de l'activation, jouent un rôle central dans la conduite des réactions allergiques. Par exemple, l'activation des mastocytes est augmentée chez les patients atteints de TSA, ce qui entraîne une libération élevée de médiateurs inflammatoires et neurotoxiques, ce qui pourrait contribuer au développement de phénotypes autistiques ( 14 , 50 , 51 ). L'influence des mastocytes sur le comportement ne se limite pas aux effets de la libération du médiateur, car les mastocytes peuvent également influer sur le comportement via des interactions directes entre neurones et mastocytes, qui ont lieu dans le cerveau ( 52 ) et dans les intestins ( 53 , 54 ). . Le potentiel des anomalies mastocytaires à conduire le comportement associé à un TSA chez l'homme est confirmé par une étude réalisée par Theoharides et al. ( 55 ). Dans cette étude, la survenue d'une mastocytose, caractérisée par la présence de mastocytes en prolifération et hyperactivés dans plusieurs organes, est étudiée chez les enfants atteints de TSA ( 55 ). Cette étude a indiqué que l'incidence de la mastocytose est dix fois plus élevée chez les patients atteints de TSA que dans la population générale ( 55 ). En outre, 15% des personnes souffrant de mastocytose ont eu des comportements aberrants, tels que des problèmes de concentration, une capacité d'attention réduite, une altération de la mémoire, des irritations et des distractions ( 55 ). Ces comportements anormaux sont similaires à ceux rencontrés dans les TSA, suggérant que l'hyperactivation des mastocytes, comme cela se produit lors de réactions allergiques, pourrait être l'un des mécanismes sous-tendant la relation entre les allergies alimentaires et le comportement associé aux TSA. L'implication potentielle de l'hyperactivation des mastocytes dans l'induction d'un comportement associé aux TSA est également corroborée par des études montrant que l'hyperactivation des mastocytes est associée à une augmentation de la perméabilité intestinale ( 55 ). En conséquence, il est fréquemment rapporté que les personnes atteintes de TSA ont une perméabilité intestinale accrue ( 56 , 57 ). Cette perturbation de la barrière intestinale pourrait contribuer à induire un comportement similaire à celui des TSA, des recherches précliniques ayant montré que les animaux atteints de TSA présentant des anomalies de la barrière intestinale présentaient des taux accrus de toxines bactériennes dans le sang, susceptibles d’affecter le fonctionnement du cerveau ( 58 ).


SUITE EN-DESSOUS.......





Dernière édition par chantal 83 le Ven 24 Mai - 20:36, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: la flore intestinale et autisme ou le gut-brain link   la flore intestinale et autisme ou le gut-brain link - Page 7 Icon_minitimeVen 24 Mai - 20:11



SUITE VIENT DE TRADUCTION DE CET ARTICLE ORIGINAL:

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00247/full


La Cible Mammifère De La Rapamycine Dans Les TSA Et Son Lien Avec Le Système Immunitaire


Les TSA seraient un trouble neurodéveloppemental causé par de multiples facteurs génétiques et environnementaux. Les gènes impliqués dans les TSA sont variables et variés, mais des mutations dans des gènes liés à la voie de la cible de la rapamycine (mTOR) chez les mammifères, notamment NF1 ( 59 ), PTEN ( 60 ), TSC1 ( 61 ), TSC2 ( 62 ), eIF4E ( 63 ), FMRP ( 64 ), sont parmi les plus largement associés aux TSA ( Figure 2 )

Figure 2 Représentation schématique de la voie de signalisation mTOR dans ASD. Des mutations dans divers composants impliqués dans la voie de signalisation mTOR, tels que PTEN, Nf1, TSC, eIF4E, FMRP (indiquées par des cercles rouges) affectent le mécanisme de synthèse des protéines, conduisant au développement du TSA. Adapté de Ehninger et al. ( 62 , 65 ). Avec la permission du Dr J. Wu.


NF1, PTEN et TSC1 / TSC2 agissent en tant que régulateurs négatifs du complexe mTOR 1 (mTORC1), dont les mutations d'un seul gène entraînent une activité accrue de mTOR dans le cerveau chez divers modèles murins ( 60 , 62 , 65 ). L'activation accrue de mTOR entraîne une augmentation de la phosphorylation des protéines en aval de mTORC1, telles que les protéines de liaison à la S6 kinase (S6K) et eIF4E (4E-BP), favorisant ainsi la traduction protéique dépendante de la cape ( 66 , 67 ). De cette manière, une activation accrue de mTOR entraîne une augmentation de la traduction des neuroligines ( 67 ), qui sont des protéines impliquées dans la formation et le maintien des synapses entre les neurones. Il en résulte une augmentation du rapport excitation / inhibition synaptique, ce qui peut contribuer au développement de phénotypes de TSA ( 67 ). Fait intéressant, outre son rôle important dans les troubles neurologiques, la voie de signalisation mTOR est également impliquée dans la direction des réponses immunitaires ( Figure 3 ).

Figure 3 Représentation schématique du rôle possible de l'activité de mTOR dans l'équilibre du profilage des lymphocytes T dans l'allergie alimentaire. Une activité accrue de mTOR est nécessaire pour la différenciation des cellules Th1, Th2 et Th17. La suppression de l'activité mTOR induit la différenciation en cellules Treg. Adapté de Delgoffe et al. ( 68 ) et Kim et al. ( 69 ). Avec la permission du Dr J. Wu.

Plusieurs études suggèrent que la différenciation des cellules Th1 et T helper 17 (Th17) est spécifiquement régulée par la signalisation mTORC1, tandis que la différenciation des cellules Th2 dépend de la signalisation du complexe mTOR 2 (mTORC2) ( 68 , 70 , 71 ). Ceci est corroboré par des études montrant que les cellules T dans lesquelles l'activité mTORC2 est éliminée ne se différencient pas in vitro et in vivo en cellules Th2, mais peuvent se différencier en cellules Th1 et Th17 ( 72 ). Lorsque mTORC1 et mTORC2 sont tous deux inhibés par la rapamycine, les cellules T se différencient en cellules Treg ( 72 ). En effet, l'inhibition de mTOR induite par la rapamycine a entraîné un nombre élevé de cellules Treg dans la culture tissulaire de polypes nasaux obtenue chez des patients souffrant de rhinite allergique chronique ( 73 ). Une étude de Kim et al. (1999) fournit une preuve supplémentaire de la capacité de mTOR à diriger les réponses immunitaires. montrant que l'activation de mTORC1 dans les mastocytes est associée à la survie, à la différenciation, à la migration et à la production de cytokines ( 69 ). Enfin, il a été démontré que l’activité accrue de mTOR atténue l’autophagie ( 74 ), ce qui dans l’intestin est un processus important pour limiter l’inflammation intestinale chronique ( 75 ). Ainsi, l'hyperactivité de mTOR dans le tractus intestinal peut entraîner une perte de la régulation immunitaire et de l'intégrité de la barrière, conduisant à un profil inflammatoire éventuellement associé à une allergie. Pris ensemble, ces résultats révèlent que, dans le cas des TSA, les voies de signalisation de mTOR pourraient être perturbées au niveau du système immunitaire, du tractus gastro-intestinal et du cerveau. Ainsi, les voies de signalisation de mTOR pourraient être considérées comme un point central de l’axe intestin-immun-cerveau. La manipulation de la voie de signalisation de mTOR peut donc servir de stratégie thérapeutique pour les troubles du développement neurologique associés à l’inflammation, y compris les TSA.

Afin d'étudier plus spécifiquement le rôle de mTOR dans les TSA, une variété d'inhibiteurs de mTOR ont été utilisés. La rapamycine est l'inhibiteur de mTOR le plus couramment utilisé à cette fin. La rapamycine interagit avec la protéine de liaison au récepteur intracellulaire FK506 (FKBP12). Le complexe formé de FKBP12-rapapmycine se lie à mTOR et inhibe directement mTORC1, tandis que mTORC2 est inhibé indirectement d’une manière qui n’est pas totalement comprise ( 76 , 77 ). Comme décrit précédemment, mTORC1 commande la traduction de protéines, telles que les neuroligines, qui augmentent les phénotypes de type autistique ( 77 ). Par conséquent, l'inhibition de mTORC1 par la rapamycine pourrait représenter une stratégie thérapeutique pour les patients atteints de TSA. En effet, le traitement à la rapamycine a amélioré le comportement associé aux TSA dans divers modèles animaux, y compris le modèle de souris BTBRT (+) ltpr3 (tf) / J largement utilisé ( 78 - 81 ). De plus, il a été démontré que le traitement à la rapamycine inhibe les déficits comportementaux et normalise le comportement de toilettage répétitif des souris CMA ( 82 ). Chez ces souris, les réponses immunitaires humorales et l'activation des mastocytes muqueux dans les intestins ont également été inhibées ( 82 ). Au niveau moléculaire, plusieurs changements ont été observés dans les intestins de souris CMA traitées à la rapamycine qui pourraient sous-tendre l'amélioration observée des résultats comportementaux. Par exemple, il a été démontré que le traitement à la rapamycine inhibait la phosphorylation et l'activation améliorées de la cible en aval de la protéine S6 kinase ribosomale mTOR p70 (p70S6K) dans l'intestin grêle ( 82 ). De plus, la rapamycine augmentait de manière significative l’expression de l’ARNm de la boîte à fourche P3 (Foxp3) dans l’iléon et dans les Patches de souris de Peyer, indiquant une augmentation du développement des cellules Treg ( 82 ). Enfin, le traitement à la rapamycine a augmenté l'expression des cytokines associées aux cellules Treg, y compris l'IL-10 et le TGF-β dans l'intestin grêle de souris CMA ( 82 ). Jusqu'à ce jour, toutefois, les effets du ciblage de mTOR sur d'éventuelles dysrégulations immunitaires découvertes dans les modèles de TSA de rongeurs mentionnés ci-dessus restent peu étudiés.

Collectivement, ces données confirment la pertinence d’étudier plus avant le potentiel thérapeutique des stratégies d’inhibition de mTOR dans les formes à la fois génétiques et idiopathiques des TSA. Cependant, la survenue d'effets secondaires graves liés à l'administration chronique d'inhibiteurs pharmacologiques du type mTOR, tels que la rapamycine, tels que l'immunosuppression sévère, est préoccupante et limite leur potentiel en tant qu'option thérapeutique viable pour les TSA ( 83 , 84 ). Par conséquent, des stratégies alternatives plus sûres pour normaliser l'activité de mTOR sont nécessaires.



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SUITE DE L'ARTICLE VENANT DE :

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00247/full


Ciblage De L'activité MTOR Anormale Associée Aux TSA Avec Des Acides Aminés



Outre les composés pharmacologiques, les composants nutritionnels sont également capables de moduler l'activité de mTOR. Les acides aminés (AA) ( 85 , 86 ) sont souvent décrits comme les plus puissants modulateurs de mTOR dérivés de la nutrition. Bien que la manière dont les AA régulent l'activité de mTOR ne soit pas encore bien comprise, les transporteurs AA semblent jouer un rôle crucial. Une variété de mécanismes impliquant des transporteurs AA sont proposés par lesquels les AA peuvent réguler l'activité de mTOR. Premièrement, les transporteurs d'AA peuvent constituer un passage pour les AA à travers la membrane plasmique. Une fois à l'intérieur de la cellule, les AA activent les capteurs d'AA cytoplasmiques en interagissant avec un complexe protéinique impliquant les RTP GTPases, Ragulator et la v-ATPase sur la surface lysosomale ( 87 - 89 ). Cette interaction recrute mTORC1 dans les lysosomes, où il peut être activé. Un exemple de transporteur d'AA à la surface des cellules est le CD98 hétérodimère bien étudié, qui transporte de préférence des AA à chaîne ramifiée (BCAA). En combinaison avec un transporteur de glutamine (SLC1A5), CD98 échange la leucine contre la glutamine pour augmenter la concentration intracellulaire en leucine, laquelle active à son tour mTORC1 par le biais de différentes molécules de signalisation ( 90 ). Un autre mécanisme par lequel les AA peuvent moduler l'activation de mTORC1 implique un sous-ensemble spécifique de transporteurs d'AA, appelés transcepteurs AA, qui ont une double fonction de transporteur-récepteur. La liaison ou la translocation des AA par les transcepteurs initie une cascade de signalisation intracellulaire, conduisant finalement à la modulation de l'activation de mTORC1 ( 89 , 91 ). Ainsi, les transcepteurs AA peuvent moduler l'activation de mTORC1 en détectant la concentration en AA extracellulaire. Enfin, les AA peuvent également moduler l'activité de mTORC1 par des mécanismes n'impliquant pas la translocation des AA à travers la membrane plasmique ( 89 , 91 ). Des études ont démontré que des AA spécifiques peuvent se lier et activer des récepteurs couplés aux protéines G, ce qui induit à son tour la localisation lysosomale et l'activation de mTORC1 ( 89 ). Un exemple est le membre A du groupe 6 du groupe 6 du groupe C de la famille des récepteurs C (GPRC6A), qui est activé par des AA basiques, aliphatiques et polaires tels que la sérine, l'arginine et la lysine.

Étant donné que les AA peuvent moduler l'activité de mTORC1 via de multiples mécanismes impliquant des récepteurs et des transcepteurs qui reconnaissent spécifiquement différents types d'AA, il est probable que la modulation de l'activité de mTORC1 soit différente pour chaque type d'AA. De manière cohérente, une étude antérieure utilisant des cellules épithéliales mammaires a démontré que les BCAAs leucine (Leu), isoleucine (Ile) et valine (Val) augmentaient l'activité de mTORC1, alors que l'histidine (His), la lysine (Lys) et la thréonine (Thr) supprimaient la mTORC1 activité ( 92 ). Des résultats similaires ont été trouvés dans un modèle in vitro de mastocytes ( 93 ). L'inhibition de la signalisation de mTOR par une combinaison des AA His, Lys et Thr dans ce modèle de mastocytes était accompagnée d'une inhibition de la dégranulation aiguë des mastocytes et d'une production atténuée de cytokines associée à une allergie après activation par l'antigène-IgE ( 93 ). Sur la base des résultats de ces études in vitro , un régime alimentaire contenant des quantités relativement plus élevées de His, Lys et Thr et des quantités relativement plus faibles de Leu, Ile et Val a été mis au point pour les études précliniques sur les TSA ( 93 ). On a émis l’hypothèse que la signalisation mTOR pourrait être normalisée ou réduite chez les animaux atteints de TSA utilisant ce régime AA. Conformément à cette hypothèse, le régime AA a rétabli l'interaction sociale et normalisé le comportement répétitif des souris CMA ( 93 ). De plus, une intervention alimentaire avec les AA a inhibé la voie de signalisation améliorée de mTOR dans les cellules PFC et l'amygdale de souris CMA. Puisque la voie de signalisation mTOR est impliquée de manière centrale dans la direction des réponses immunitaires, y compris la différenciation des cellules T ( 94 ), les réponses des cellules T ont également été mesurées. En effet, les réponses immunitaires des cellules Th2 et Th17 induites par le CMA ont été régulées négativement par le régime alimentaire spécifique aux AA ( 93 ). Ces effets des AA alimentaires sur les cellules T effectrices étaient accompagnés d'une régulation à la hausse des cellules Treg dans l'intestin grêle de souris CMA. Dans un autre ensemble d'expériences utilisant le même régime AA, le régime normalisa le comportement répétitif des souris BTBRT (+) ltpr3 (tf) / J, un modèle murin fréquemment utilisé pour les TSA ( 93 ). Ce résultat était associé à une inhibition de la voie de signalisation améliorée mTOR dans le PFC de ces souris, suggérant des effets bénéfiques du régime AA sur les formes à la fois génétiques et idiopathiques des TSA ( 93 ).

Les études décrites ci-dessus établissent en outre que l'activité de mTOR est un facteur crucial de l'axe intestin-cerveau-cerveau jouant un rôle clé dans la régulation du comportement associé aux TSA. Il est devenu évident que non seulement les effets de mTOR sur le cerveau sont importants, mais également ceux de mTOR concernant la régulation des réponses immunitaires et la santé intestinale. Cela justifie des recherches plus approfondies sur le statut d'activité de mTOR dans les cellules mononucléées du sang périphérique et les biopsies intestinales de patients autistes. Ces données sont nécessaires pour justifier davantage mTOR en tant que cible thérapeutique ou en tant que biomarqueur chez les patients atteints de TSA. Enfin, sur la base des résultats positifs d'une intervention nutritionnelle basée sur l'AA sur le comportement autistique dans des modèles murins de TSA, une étude clinique de démonstration de principe chez des patients TSA utilisant ce régime spécifique est justifiée.

Les effets des acides aminés sur l'axe intestin-cerveau-immunité chez les TSA au-delà de mTOR
Tel que décrit, des AA spécifiques peuvent moduler l'activité de mTOR d'une manière qui pourrait être bénéfique pour les personnes atteintes de TSA. Cependant, le potentiel des AA d'être bénéfiques pour les TSA ne se limite pas à la modulation mTOR. De nombreuses études ont montré que les AA peuvent également exercer des effets bénéfiques sur d'autres composants de l'axe intestin-immun-cerveau. Ci-dessous, les interactions des AA avec le système immunitaire et le microbiote intestinal (composition) seront discutées en relation avec les TSA.

Les effets potentiels des acides aminés sur les caractéristiques du système immunitaire déraillé des TSA
En plus de cibler la signalisation mTOR améliorée par les ASD, il a été démontré que les AA présentaient des capacités anti-inflammatoires. Comme décrit précédemment, l'inflammation intestinale et systémique, évaluée par des taux plus élevés de cytokines pro-inflammatoires (par exemple, IL-6, TNFα et IL1β) est caractéristique des personnes atteintes de TSA. En fait, l'inflammation induit un comportement associé aux TSA. Par conséquent, l'inhibition de l'inflammation systémique et / ou intestinale pourrait être bénéfique pour les personnes ayant reçu un diagnostic de TSA. Ci-dessous, les effets immunomodulateurs, principalement anti-inflammatoires, de plusieurs AA sont décrits en relation avec les TSA.

De nombreuses études ont étudié les fonctions immunomodulatrices des AA lors d' études in vitro . Parmi celles-ci, des études ont démontré les effets anti-inflammatoires des AA sur les cellules immunitaires susceptibles d'être affectées par les personnes atteintes de TSA. Par exemple, l'application des BCAAs Leu, Ile et Val individuellement a réduit la production de NO ainsi que les niveaux d'ARNm et de protéines de la cytokine pro-inflammatoire IL-6 dans les macrophages stimulés par le LPS in vitro ( 95 ). De plus, l'application de Leu, Ile et Val individuellement ou en combinaison a inhibé la dégranulation aiguë et la production d'IL-6 dans les mastocytes activés par l'antigène-IgE, comme mentionné précédemment ( 96 ). Alors que l'augmentation de la disponibilité des BCAA a des effets anti-inflammatoires sur des cellules immunitaires spécifiées, une disponibilité réduite des BCAA entraîne des déficiences des cellules immunitaires. Par exemple, des lymphocytes humains cultivés dans un milieu contenant Leu, Ile et Val à des niveaux inférieurs à la concentration typique dans le plasma humain adulte présentaient une capacité réduite à proliférer ( 97 , 98 ). Des expériences non seulement in vitro mais aussi in vivo démontrent l’importance d’une disponibilité suffisante de BCAA pour le fonctionnement normal des cellules immunitaires. Par exemple, réduire les niveaux de Leu, Ile et Val de 50% dans un régime alimentaire normal pour les souris augmentait la sensibilité des souris aux infections à salmonelles, probablement en raison d'une production insuffisante d'anticorps ( 99 ). Ces souris ont également montré un nombre réduit de cellules de la rate, ce qui pourrait indiquer une diminution de la prolifération lymphocytaire in vivo ( 99 ). Fait intéressant, Novarino et al. ont identifié des mutations inactivantes dans le gène céto-acide déshydrogénase kinase (BCKDK) à chaîne ramifiée chez plusieurs patients atteints de TSA ( 100 ). La perte de fonction de BCKDK a entraîné un hypercatabolisme de Leu, Ile et Val, conduisant à des taux anormalement bas de ces BCAA dans le sérum et dans le cerveau ( 100 ). Connaissant l'importance d'une disponibilité suffisante de BCAA pour le fonctionnement normal des cellules immunitaires, ces mutations pourraient contribuer aux déficiences immunitaires observées dans un sous-groupe de personnes atteintes de TSA.

En plus des effets anti-inflammatoires observés des BCAA in vitro et chez la souris, ce groupe d'AA a également démontré des effets anti-inflammatoires chez les humains immunodéprimés. Par exemple, chez les patients cirrhotiques, une supplémentation quotidienne de Leu, Ile et Val améliorait les fonctions des cellules immunitaires innées, y compris la fonction phagocytaire des neutrophiles et l'activité tueuse naturelle des lymphocytes, processus également altérés chez les personnes atteintes de TSA ( 17 , 101 , 102). ). En outre, chez les patients atteints de cancer du rectum, la perfusion d’une solution enrichie en Leu, Ile et Val a entraîné une augmentation du nombre de cellules CD4 + (Th) dans le sang et une augmentation du ratio de cellules T CD4 + / CD8 + (cytotoxiques) dans le sang. le sang ( 103 ). Des études ont démontré que les personnes autistes ont moins de cellules CD4 + et un rapport cellules CD4 + / CD8 + inférieur dans le sang, ce qui indique des déficiences immunitaires ( 104 - 106 ). Fait intéressant, Abd El-Aziz et al. ont montré une corrélation négative entre le ratio de cellules CD4 + / CD8 + dans le sang des individus atteints de TSA et la sévérité du comportement autistique. Ainsi, des facteurs tels que Leu, Ile et Val qui augmentent le ratio de CD4 + / CD8 + pourraient offrir des avantages thérapeutiques aux patients atteints de TSA ( 104 ).

En plus de leurs capacités de modulation sur les cellules immunitaires périphériques, les BCAAs affectent également les cellules microgliales, les cellules immunitaires du cerveau. La culture de cellules microgliales de rat dans un milieu enrichi en BCAA a induit un état plus anti-inflammatoire des cellules microgliales après stimulation par le LPS ( 107 ). Ceci a été soutenu par une production microgliale réduite d'IL-1β, de TNFα et d'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), ainsi qu'une production accrue d'IL-10, à la fois au niveau de l'ARNm et au niveau de la protéine ( 107 ) . De plus, la capacité phagocytaire microgliale, essentielle au fonctionnement normal du cerveau et altérée chez les personnes atteintes de TSA ( 108 ), a été stimulée par la présence de taux élevés de BCAA ( 107 ). Cependant, les fonctions neuroprotectrices des cellules microgliales étaient altérées en présence de taux élevés de Leu, Ile et Val, ce qui était représenté par une production réduite de facteur neuroprotecteur Facteur de croissance insulin-like 1 (IGF-1) ( 107 ). Cette dernière observation est en ligne avec les éventuels effets néfastes de l'hyperactivation mTOR.

Outre les BCAAs, les AA essentiels Thr, Lys et His ont également des capacités immunomodulatrices, potentiellement via la modulation de la signalisation mTOR ( 93 ). Parmi ces AA, Thr est le plus souvent associé à une immunomodulation in vivo . Des études chez l'animal ont démontré que Thr est essentiel pour la barrière intestinale et la fonction immunitaire et qu'il peut améliorer l'intégrité épithéliale intestinale dans les états inflammatoires lorsque la barrière intestinale est altérée, comme dans le cas des TSA ( 109 ). Par exemple, dans divers modèles de colite chez le rat, il a été démontré qu'un régime enrichi en Thr restaurait la synthèse du mucus et normalisait le microbiote intestinal, améliorant ainsi la fonction intestinale ( 110 , 111 ). Des études chez l'animal et chez l'homme suggèrent également un besoin accru de Thr par les intestins dans des conditions inflammatoires afin de maintenir la fonction de barrière intestinale ( 112 , 113 ). Bien que moins largement étudié, l'AA His interagit également avec le système immunitaire. Outre son utilisation pour la génération d'histamine, une molécule clé impliquée dans les réponses immunitaires, His présente des effets anti-inflammatoires sur diverses cellules immunitaires. Par exemple, des études in vitro montrent que la supplémentation en His supprime la sécrétion de IL-8 dans les cellules épithéliales humaines activées par le TNFα, les PBMC et les monocytes ( 114 , 115 ). La capacité immunomodulatrice de His est également démontrée in vivo , car sa capacité alimentaire améliore la colite murine en inhibant la production de cytokines pro-inflammatoires par les macrophages ( 116 ). Les études examinant les effets immunomodulateurs de Lys sont limitées. Toutefois, il a été démontré que les carences alimentaires en Lys limitent la prolifération lymphocytaire et induisent un état pro-inflammatoire, représenté par une augmentation des taux de cytokines pro-inflammatoires et de NO dans les reins, le foie et la rate des porcelets ( 117 ). Pris ensemble, les données des expériences in vitro et in vivo suggèrent qu'il existe un potentiel pour que les AA Thr, Lys et His améliorent l'axe de l'intestin-système immunitaire-cerveau compromis du TSA.

Outre les AA dont l'interaction avec mTOR est démontrée, plusieurs autres ont également des capacités anti-inflammatoires, en particulier la glycine (Gly), la glutamine (Gln) et le glutamate (Glu). Des études in vitro ont démontré que la supplémentation en Gly protège les cellules épithéliales intestinales contre le stress oxydatif inflammatoire ( 118 ) et réduit la production de cytokines pro-inflammatoires tout en renforçant l’expression en IL-10 des monocytes stimulés par LPS ( 119 ). La capacité de Gly à exercer des effets anti-inflammatoires est également corroborée par des études in vivo utilisant divers modèles immunitaires. Par exemple, l'ingestion de Gly par voie orale a réduit la production de TNFα et amélioré le taux de survie des rats injectés de LPS ( 120 ), réduit l'inflammation et le stress oxydatif dans un modèle murin de cachexie cancéreuse ( 121 ) et inhibé l'apparition de la CMA chez la souris ( 122 ). . Étant donné que le statut pro-inflammatoire et allergique de l'intestin chez les personnes atteintes de TSA pourrait jouer un rôle dans l'induction d'un comportement de type autiste, on peut penser que la supplémentation alimentaire en Gly pourrait avoir un potentiel thérapeutique pour les personnes atteintes de TSA.

Les AA Gln et Glu sont liés les uns aux autres, à la fois en termes de structure et de capacités immunomodulatrices. Gln et Glu sont tous deux essentiels à la croissance et aux fonctions intestinales et il a été démontré que ceux-ci réduisent l'hyperperméabilité intestinale in vitro et in vivo ( 123 - 125 ). Fait remarquable, les concentrations plasmatiques de Gln seraient plus faibles chez les patients atteints de TSA que chez les individus en bonne santé ( 126 ). La biodisponibilité réduite de Gln pourrait être impliquée dans les déficiences de la barrière muqueuse observées chez les individus atteints de TSA. Ceci est corroboré par des études démontrant que de faibles niveaux de Gln dans le sérum sont en corrélation avec une rupture de la barrière intestinale et une inflammation chez les enfants ( 127 , 128 ). Outre son implication dans la fonction de barrière intestinale, Gln est également largement reconnu comme agent anti-inflammatoire, probablement via l'inhibition de l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-KB) et des transducteurs de signal et activateurs de transcription (STAT) ( 129 ). Cette inhibition entraîne à son tour la suppression de la production de cytokines inflammatoires telles que IL-6, TNFα et IL-8, comme indiqué pour diverses cellules immunitaires in vitro , dans des modèles immunitaires animaux et chez des êtres humains immunodéprimés ( 129 - 131 ). En tant que tel, Gln est proposé comme candidat pour le traitement des troubles inflammatoires. Les effets anti-inflammatoires de Glu comprennent l'inhibition des cellules Th2, la stimulation de la production de cytokine régulatrice IL-10 par les cellules Treg et la stimulation du développement des cellules Treg via la modulation de l'expression des cytokines par les cellules dendritiques ( 132 , 133 ).

Outre leur implication dans les réponses immunitaires inflammatoires, Gly et Glu sont également des AA neuroactifs. Glu est le neurotransmetteur excitateur principal du cerveau, qui est stocké sous forme de Gln jusqu'à ce qu'il soit transféré aux extrémités présynaptiques et reconverti en Glu ( 134 ). Normalement, Glu a un effet protecteur sur la fonction cognitive et la plasticité neuronale. Cependant, des niveaux excessifs de Glu peuvent être neurotoxiques et jouer un rôle dans les événements de neuroinflammation dans la pathogenèse des TSA ( 135 ). En conséquence, plusieurs études rapportent des niveaux plus élevés de Glu dans le sérum, le plasma et le cerveau des personnes atteintes de TSA par rapport aux témoins sains ( 136 - 138 ). En revanche, les taux de Gly, un neurotransmetteur inhibiteur majeur, demeurent inchangés chez les patients atteints de TSA ( 126 ). Le déséquilibre entre Gly et Gin pourrait entraîner un déséquilibre dans les neurotransmetteurs inhibiteurs et excitateurs, ce qui est indiqué pour conduire à une neuroinflammation excessive ( 137 ).

Comme discuté, des AA spécifiques peuvent modifier les fonctions du système immunitaire d'une manière qui pourrait être bénéfique pour les personnes atteintes de TSA. Inversement, le système immunitaire déraillé observé dans les TSA peut également moduler la biodisponibilité de certains AA et ainsi conduire la pathogenèse des TSA. Cela a été démontré le plus clairement pour le tryptophane (Trp), chez qui les concentrations plasmatiques sont systématiquement plus faibles chez les patients atteints de TSA ( 139 - 141 ). En plus d'être un précurseur de la sérotonine, un neurotransmetteur, le Trp est largement métabolisé dans la voie de la kynurénine ( 142 ). Cette voie produit plusieurs composés immunomodulateurs et neuroactifs, dont la kynurénine ( 142 ) et l’acide quinolinique ( 143 ) sont des exemples. Dans les états pro-inflammatoires, tels que les TSA, l'activation de la voie de la kynurénine est renforcée ( 144 ), conduisant à une production anormale de métabolites ayant des effets neurotoxiques ( 144 , 145 ). De plus, la voie de la kynurénine produit des métabolites qui induisent l'apoptose dans les cellules Th1 mais pas dans les cellules Th2, ce qui suggère qu'une activation accrue de cette voie favorise la polarisation Th2, caractéristique des TSA ( 146 ). Enfin, l'activation aberrante de la voie de la kynurénine dans les TSA détourne également Trp de la voie de synthèse de la sérotonine ( 144 , 147 , 148 ). Les complications psychologiques caractéristiques des patients atteints de TSA, par exemple, peuvent être dues à un déficit en sérotonine induit par la déplétion de Trp après l'activation de la voie de la kynurénine ( 139 , 148 ), également rapporté dans un modèle murin de TSA ( 149 , 150 ). Alors que le métabolisme aberrant du Trp peut induire une neurotoxicité et un statut immunitaire de type Th2, le Trp peut également agir en tant qu'agent anti-inflammatoire. Par exemple, la supplémentation alimentaire en Trp chez un modèle de colite chez la souris et le porcelet a permis de réduire l'inflammation ( 151 , 152 ), alors que les souris nourries avec un régime alimentaire contenant peu de Trp étaient de plus en plus exposées à l'inflammation induite chimiquement ( 153 ). Des effets prometteurs d'un régime multi-nutriments contenant un Trp élevé sur un comportement perturbé et une réduction des taux de sérotonine dans l'intestin et le SNC sont rapportés dans un modèle murin de TSA ( 96 ). La question de savoir si la supplémentation alimentaire en Trp a un potentiel thérapeutique pour les patients atteints de TSA reste ouverte à la spéculation: elle pourrait entraîner une activation anormale de la voie de la kynurénine, mais elle pourrait également apporter des avantages en réduisant l'inflammation et en normalisant la synthèse de la sérotonine.


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SUITE DE L'ARTICLE CI-DESSUS:

provenant de :

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00247/full


L'interaction entre les acides aminés et le microbiome intestinal en relation avec les TSA
Des preuves accumulées ont démontré une communication bidirectionnelle entre le cerveau et les intestins, le microbiote intestinal étant un facteur clé à la fois pour la santé et pour la maladie ( 154 , 155 ). Le microbiote peut affecter la cognition et le comportement, comme cela a été démontré dans un nombre croissant d'études ( 156 - 158 ). La modification de la composition du microbiote ou l'absence de celui-ci a un impact sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), le système immunitaire et le comportement ( 158 ). Des études chez l’animal ont démontré l’importance du microbiote intestinal dans les premières années de la vie et le développement du cerveau. Elles montrent que la séparation maternelle des nouveau-nés ne conduit pas seulement à un état dysbiotique du microbiote qui persiste à l’âge adulte, mais entraîne également des déficits cognitifs et comportementaux à long terme ( 159 ). Néanmoins, le lien mécaniste entre le microbiote intestinal, l'homéostasie immunitaire intestinale et le fonctionnement du cerveau reste mal compris. Divers mécanismes, notamment les voies immunitaire, hormonale et neurale, sont susceptibles d’être impliqués et peuvent dépendre de la nature de la dysbiose microbienne. Pour les TSA également, il est suggéré que l'axe microbiome-intestin-immun-cerveau est important, car de profonds changements dans la composition et l'activité microbienne ont été rapportés ( 160 ). Ci-dessous, nous décrivons les interactions possibles entre les AA et le microbiote intestinal dans la perspective des TSA.

Au cours des dernières décennies, des études approfondies ont révélé que la composition du microbiote intestinal jouait un rôle important dans le métabolisme et le recyclage des composés contenant de l'azote ( 161 , 162 ). Les AA constituent l’un des principaux composés azotés utilisés par les bactéries intestinales. Les AA dérivés de l'hôte ou de la nourriture pénètrent dans l'intestin et sont métabolisés par les bactéries intestinales en une grande variété de produits ( 163 ). On peut donc supposer que le microbiote intestinal régule le pool et la composition d'AA disponibles pour l'hôte. Ceci est corroboré par une étude démontrant que les bactéries intestinales modifient la distribution des AA dans le tractus gastro-intestinal ( 164 ). Des modifications de la disponibilité des AA peuvent entraîner des modifications des voies de signalisation sensibles aux AA, notamment les voies de signalisation mTOR et les voies inflammatoires ( 77 , 165 ). Par exemple, des études ont démontré que les personnes atteintes de TSA avaient des taux inférieurs de BCAA dans le plasma, l'urine et le liquide céphalo-rachidien ( 141 , 166 , 167 ). Il a été démontré qu'une déficience de l'un des BCAA provoquait des altérations des cellules immunitaires dans divers modèles animaux, conduisant à un statut immunitaire plus pro-inflammatoire ( 168 ), également observé chez les personnes atteintes de TSA. Une explication possible des niveaux anormaux de BCAAs pourrait être une conversion accrue de ces AA par les protéobactéries intestinales, celles-ci faisant partie des plus importantes bactéries fermentant les BCAA ( 169 ) et se révélant plus abondantes chez les personnes atteintes de TSA ( 170 - 172 ).

Les bactéries intestinales ne modifient pas seulement la disponibilité des AA, mais jouent également un rôle dans la disponibilité des métabolites dérivés des AA. Par exemple, les taux de Thr diminuent chez les patients atteints de TSA ( 141 , 167 , 173 ). Les bactéries intestinales utilisent Thr pour notamment la production d'acides gras à chaîne courte (SCFA), principalement du propionate ( 163 , 174 ). Des études ont révélé une augmentation de l'abondance de propionate chez les personnes atteintes de TSA ( 175 , 176 ). En fait, une production élevée de propionate est supposée être impliquée dans la pathogenèse des TSA, car il a été démontré que cette SCFA traversait la barrière hémato-encéphalique et pouvait induire un comportement de type TSA chez les rongeurs adultes, éventuellement par activation de la microglie ( 177 - 179 ). Le microbiome intestinal joue également un rôle dans la régulation du métabolisme du Trp ( 180 , 181 ). Des écarts dans le métabolisme endogène ou bactérien du Trp ont été associés à divers troubles liés au système immunitaire, y compris les TSA ( 182 , 183 ). Par exemple, une étude récente a démontré une réduction significative de la biodisponibilité de la sérotonine dans les intestins de modèles de souris pour TSA ( 96 , 149 ). Cette réduction s'est accompagnée d'une régulation à la baisse du gène Tph1 , indiquant une production plus faible de sérotonine à partir de Trp ( 149 ) alimentaire.



Fait intéressant, la production de sérotonine à partir de Trp était positivement associée à l'abondance de la bactérie Blautia présente dans l'intestin. Chez les deux modèles murins de TSA et chez les humains atteints de TSA, l'abondance de la bactérie Blautia serait inférieure à celle des témoins sains ( 149 , 184 ). Ce changement dans le microbiote pourrait sous-tendre le métabolisme anormal du trp et la biodisponibilité de la sérotonine fréquemment observés chez les patients atteints de TSA ainsi que dans les modèles in vivo de TSA et pourrait donc conduire à la pathogénie des TSA.



Comme discuté, le microbiote intestinal influence la biodisponibilité des AA et de leurs métabolites. Inversement, la disponibilité des AA peut également influer sur la composition du microbiote. Par exemple, plusieurs études ont montré que le microbiote intestinal des personnes atteintes de TSA, ainsi que dans les modèles de souris ASD, se caractérisait par un rapport significativement plus élevé de Firmicutes à Bacteroidetes , principalement en raison d'une diminution de Bacteroidetes ( 171 , 185 , 186 ). Le rapport entre Firmicutes et Bacteroidetes , qui sont les deux phyla bactériens les plus abondants chez l'homme, est considéré comme présentant un intérêt significatif pour la santé humaine ( 187 ). Une augmentation du ratio Firmicutes / Bacteroidetes pourrait être impliquée dans le déclenchement de l'inflammation, comme cela est observé dans plusieurs états inflammatoires et il a été démontré que ce rapport était associé positivement à une immunité cellulaire et humorale dérégulée ( 188 , 189 ). Il est intéressant de noter que la supplémentation alimentaire en arginine (Arg) chez des souris en bonne santé a diminué le rapport Firmicutes / Bacteroidetes dans le petit intestin, principalement en raison d’une augmentation du nombre de Bacteroidetes ( 190 ). De même, une supplémentation alimentaire en Gln a diminué le rapport Firmicutes / Bacteroidetes chez les truies ( 191 ). Si la modulation de l'apport en Gln et Arg peut restaurer le rapport aberrant Firmicutes / Bacteroidetes observé chez les patients atteints de TSA, et par la suite améliorer leur statut immunitaire reste à examiner.

En outre, plusieurs études ont signalé une augmentation de l'abondance de protéobactéries chez les personnes atteintes de TSA ( 170 - 172 ). Les protéobactéries sont souvent plus fréquentes dans les états inflammatoires tels que la colite et les maladies inflammatoires de l'intestin et ont été identifiées comme un marqueur de l'instabilité du microbiote et de l'inflammation intestinale ( 192 , 193 ). Il a été démontré que la supplémentation en BCAAs réduisait largement l'abondance de Protéobactéries chez la souris, accompagnée de concentrations plus faibles de protéine de liaison au LPS (LBP) dans le sérum ( 194 ), qui s'est avérée élevée chez les patients atteints de TSA ( 195 ). De plus, la supplémentation en BCAA a également réduit le ratio Firmicutes / Bactéroïdes chez les souris d'âge moyen ( 194 ). Cependant, la question de savoir si la supplémentation en BCAA est capable de restaurer le microbiote intestinal anormal des TSA et quels mécanismes sous-jacents sont impliqués reste à déterminer.


SUITE DE L'ARTICLE AVEC LA CONCLUSION ET BIBLIOGRAPHIE.......















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https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00247/full


Conclusion



Le tableau 1 présente un aperçu des rôles complexes des AA décrits dans la présente revue en ce qui concerne l'axe microbiome-intestin-immun-cerveau dans les TSA. Outre les déficits comportementaux, les personnes atteintes de TSA se caractérisent par une inflammation systémique, des troubles digestifs liés au système immunitaire et des modifications de la composition du microbiote intestinal. De plus, des différences de niveaux d'AA spécifiques dans divers compartiments de l'organisme, y compris le tractus intestinal, le sang, l'urine et le cerveau, ont été rapportées chez des patients atteints de TSA, ainsi que chez des modèles rongeurs pour TSA. Cette revue a décrit que des AA spécifiques peuvent moduler la barrière immunitaire épithéliale intestinale et sont capables d'ajuster le système immunitaire muqueux, éventuellement en influençant la voie mTOR dans les cellules immunitaires. De plus, des AA spécifiques peuvent influer sur les processus neuroinflammatoires et peuvent cibler la signalisation de mTOR aberrante dans le cerveau, influençant ainsi l'activité neuronale et le comportement perturbé associé aux TSA. Enfin, bien que peu de rapports soient disponibles, les AA alimentaires peuvent influer sur la composition et l'activité modifiées du microbiote intestinal des personnes atteintes de TSA. La figure 4 montre un aperçu graphique des différentes cibles pour les AA alimentaires dans les TSA. Pris dans leur ensemble, cet examen permet de mieux comprendre la pertinence pathogénique complexe de l'axe microbiome-intestin-immun-cérébral des TSA et justifie des recherches supplémentaires sur les possibilités d'interventions nutritionnelles basées sur les AA en tant que traitement des TSA dans l'approche de la médecine générale.

Tableau 1 Aperçu des rôles complexes des acides aminés dans l'axe microbiome-intestin-immun-cerveau dans les TSA.

La figure 4 . Représentation schématique des cibles possibles pour les acides aminés alimentaires dans l'axe altéré du tube digestif, du microbiome, du système immunitaire et du cerveau dans les TSA.

Contributions d'auteur
Tous les auteurs énumérés ont apporté une contribution substantielle, directe et intellectuelle au travail, et l'ont approuvé pour publication.

Le financement
Cette revue a été financée par l'alliance Nutricia-Université d'Utrecht.

Déclaration de conflit d'intérêts
JvS, JG, JvB, AH sont des employés actuels de Danone Nutricia Research.

Les autres auteurs déclarent que la recherche a été réalisée en l’absence de relations commerciales ou financières pouvant être interprétées comme un conflit d’intérêts potentiel.


la liste des références est trop longue

donc trouvez la sur le lien google translate ou texte original


https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00247/full

https://translate.google.fr/translate?hl=fr&sl=en&tl=fr&u=https%3A%2F%2Fwww.frontiersin.org%2Farticles%2F10.3389%2Ffendo.2019.00247%2Ffull


Keywords: autism spectrum disorder, amino acids, mammalian target of rapamycin, nutritional intervention, gut-immune-brain axis

Citation: van Sadelhoff JHJ, Perez Pardo P, Wu J, Garssen J, van Bergenhenegouwen J, Hogenkamp A, Hartog A and Kraneveld AD (2019) The Gut-Immune-Brain Axis in Autism Spectrum Disorders; A Focus on Amino Acids. Front. Endocrinol. 10:247. doi: 10.3389/fendo.2019.00247




Received: 18 December 2018; Accepted: 29 March 2019;
Published: 16 April 2019.

Edited by:

John Bienenstock, McMaster University, Canada
Reviewed by:

Arturo Ortega, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados (CINVESTAV), Mexico
Elena Gonzalez-Rey, Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra (IPBLN), Spain
Copyright © 2019 van Sadelhoff, Perez Pardo, Wu, Garssen, van Bergenhenegouwen, Hogenkamp, Hartog and Kraneveld. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.

*Correspondence: Aletta D. Kraneveld, a.d.kraneveld@uu.nl











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